Kerepesi Csaba, a HUN-REN SZTAKI és Bakács Tibor, a HUN-REN RI kutatói nagy adathalmazok bioinformatikai elemzésével jutottak fontos felfedezésekre a rák-immunterápia mellékhatásaival kapcsolatban

Az Amerikai Onkológiai Társaság tudományos folyóiratában, a Journal of Clinical Oncology (JCO) Precision Oncologyban megjelent tanulmányban – melynek első szerzője Kerepesi Csaba, a HUN-REN SZTAKI Mesterséges Intelligencia Kutatólaboratóriumának tudományos munkatársa – kimutatták, hogy a rák-immunterápia során fellépő autoimmun mellékhatások előfordulása összefügg a tumor immun-mikrokörnyezetével, különösen a tumor mutációk során keletkező új antigének illetve a tumorba behatoló CD8+ T-sejtek számával. Az eredmények segíthetnek az immunterápia mellékhatásait-csökkenteni, illetve a terápia hatékonyságát fokozni. A tanulmányban közreműködtek, többek között, a Semmelweis Egyetem, az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet, a Harvard, a Yale és az Oklahoma egyetem kutatói is.

Az immunrendszer egyik fő feladata a fertőzések legyőzése. A másik, a daganatosan elfajult (rákos) sejtek felismerése és elpusztítása. A rák elleni küzdelemben az immunterápia az egyik legsikeresebb gyógymód, amelynek felfedezésért James P. Allison és Tasuku Honjo 2018-ban Nobel-díjat kapott. Az úgynevezett immun-ellenőrzőpontokat gátló gyógyszerek forradalmasították az onkológiát. Ezek a gyógyszerek stimulálják az immunrendszert, mert a rendszer fékeit kapcsolják ki. Így viszont olyan előrehaladott daganatos betegeken is segítenek, akik a hagyományos terápiákra már rezisztenssé váltak. A fékek kikapcsolása sajnos kiterjedt autoimmun mellékhatásokkal is jár. Még a New York Times is arról számolt be, hogy az ellenőrző pontok blokádja nemcsak a daganatokra, de a létfontosságú egészséges szervekre is rászabadította immunrendszert. Az autoimmun mellékhatások a páciens életminőségének romlásához vezetnek, amelyek miatt a kezelést gyakran meg is kell szakítani. A mellékhatások mechanizmusának jobb megértése nagyban segíthet a terápia biztonságosabbá és hatékonyabbá tételében.

Egy korábbi tanulmányban Kerepesi Csaba, Bakács Tibor és munkatársai kimutatták, hogy az immunterápia során fellépő mellékhatások gyakoribbak azokban a tumorokban, amelyekben a mutációk száma nagyobb. A jelen tanulmányban a két kutató amerikai partnerekkel együttműködve tovább vizsgálta a tumor mikrokörnyezete és az immunterápia mellékhatásai közötti összefüggést. Kerepesi Csaba az Amerikai Élelmiszer és Gyógyszerellenőrző Hivatal által működtetett, Mellékhatásokat Bejelentő Rendszerben (FDA Adverse Event Reporting System –  FAERS) több mint 10 millió bejelentésből 58 961 olyan beteget választott ki, akiket ellenőrzőpont gátló gyógyszerrel kezeltek. Ezen betegek adatait, továbbá A Rák Genom Atlasz (The Cancer Genome Atlas – TCGA) adatait bioinformatikai módszerekkel dolgozta fel, amelyek során 33 fajta rákon végzett korrelációs elemzéseket. Autoimmun mellékhatások előfordulása a melanomában és a tüdőrákban volt a leggyakoribb. Ezekben a tumorokban található a legtöbb mutáció által indukált új antigén. Ezek az eredmények igazolták a Bakács Tibor és munkatársai által, a HUN-REN Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézetben, 2007-ben kidolgozott új immunelméletet.

Szemben a konszenzussal, a szerzők szerint az evolúciós nyomás, amely a T-sejt-receptor repertoár létrehozását hajtotta, elsősorban a genom felügyelete volt. Az új modell a korábbiaknál reálisabban magyarázta, hogyan ellenőrizhet egy komplex rendszert egy olyan ellenőrökből álló rendszer, amelynek tagjai csak töredékét ismerik annak, amit ellenőrizniük kell.

A modell szerint az immunrendszernek elég a saját sejtjeit ismernie ahhoz, hogy az idegen (daganatosan mutált vagy fertőzött) sejteket megtámadja. Az idegen sejteket az új antigének különböztetik meg a saját sejtektől. Az új elmélet biológiai értelmet adott a sebészek munkáját nehezítő, transzplantációs kilökődési reakciónak. Az új elméletet az immun-ellenőrzőpontokat gátló gyógyszerek alkalmazása során jelentkező autoimmun mellékhatások bizonyították. Ezek ugyanis nagyon hasonlóak az allogén csontvelő-transzplantációt követő krónikus kilökődési reakcióhoz (graft-versus-host-disease). Ezért a feladat nem az, hogy az autoimmun mellékhatásokat szteroid gyógyszerekkel elnyomjuk, hanem hogy alacsony dózisú terápia során kihasználjuk azokat.